唇形科(Lamiaceae)香茶菜属(Isodon)植物是我国民间广泛使用的草药,具有清热解毒、抗菌消炎、舒筋活血、抗肿瘤等功效。该属植物富含结构变化多样的?#26434;?贝壳杉烷类二萜化合物(ent-kauranoids)。最近,中国科学院昆明植物研究所普建新研究组从两种该属植物中发现了两个具有潜在开发前景的抗癌药物先导化合物(图-1),并在其抗癌活性及其作用机制研究方面所取得的一些新的研究进展:

  1.Isoforretin A通过靶向硫氧还蛋白1诱导活性氧介导的肿瘤细胞凋亡

  硫氧还蛋白1的异常表达在肿瘤起始和发?#26500;?#31243;中发挥着重要作用,是肿瘤治疗的一个新靶点。中科院昆明植物研究所的普建新研究员课题组与南京中医药大学附属省中西医结合医院(江苏省中医药研究院)曹鹏研究员课题组?#29486;鰨?#20174;紫萼香茶菜(原变种)(Isodon forrestii var. forrestii)中发现了一个新的、多乙酰氧基取代的?#26434;?贝壳杉烷型二萜isoforretin A,该化合物能有效?#31181;?#30827;氧还蛋白1的活性。Isoforretin A能迅速引起肿瘤细胞内活性氧水平的增加,诱导DNA损伤及细胞的凋亡,而其对正常细胞却没有明显毒性。利用巯基还原剂N-乙酰半胱氨酸或还原型谷胱甘肽能有效遏制isoforretin A引起?#21335;?#32990;?#31181;?#20316;用。在肿瘤细胞中敲低硫氧还蛋白1表达后,isoforretin A对细胞的杀伤作用明显增强;进一步我们利用质谱?#27835;觶?#32467;果发现isoforretin A能?#25381;?#30827;氧还蛋白1活性位点中的Cys32 和Cys35两个半胱氨酸残基直接结合(图-2和图-3)。综上,isoforretin A是一个新的硫氧还蛋白1?#31181;?#21058;,具有开发成为抗肿瘤化疗药物的巨大潜力。

  研究成果以“The Natural Diterpenoid Isoforretin A Inhibits Thioredoxin-1 and Triggers Potent ROS-Mediated Antitumor Effects”为题在线发表于美国癌症研究协会会刊Cancer Research上。

  2.毛萼乙素 (EriB) 抗新生血管生成的作用机制研究

  肿瘤新生血管生成是恶性肿瘤生长、侵袭和转移的基础。大量研究表明?#31181;?#32959;瘤血管生成通路中的一些关键因子或受体,可以有效地?#31181;?#32959;瘤生长。?#22771;?#25239;肿瘤新生血管生成治疗已成为恶性肿瘤综合治疗中的重要方法之一。普建新研究员课题组与香港中文大学中医中药研究所刘碧珊教授课题组?#29486;鰨?#21457;现从疏花毛萼香茶菜(I. eriocalyx var. laxiflora)中发现的?#26434;?贝壳杉烷型二萜eriocalyxin B(EriB)具有显著的抗新生血管生成活性。研究表明:经过EriB (10, 15 μM) 处理的斑马鱼胚胎,与对照组相比,其肠下静脉血管明显被?#31181;疲?#24182;且表?#27542;?#27987;度依赖性(图-4)。RNAseq?#27835;?#32467;果显示EriB能明显改变72个调控血管生成?#21335;?#20851;基因水平,以及相关GO功能?#27835;觶热綬肿?#21151;能,生物过程和细胞组成。体外实验结果显示EriB能显著减弱VEGF诱导细胞存活,增殖,体外血管生成以及S期细胞周期阻滞。同时明显?#31181;芕EGF激活VEGFR-2信号通路。?#32959;?#27169;拟对接实验进一步证实了EriB能很好地对接进入VEGFR-2结合口袋,与结?#31995;?#27688;基酸特异性识别,?#31181;芕EGFR-2功能。EriB不仅明显?#31181;艭57小鼠Matrigel栓内微血管的形成, 对接种4T1乳腺癌细胞的小鼠,连续给药EriB(5mg/kg) 21天之后,与对照组相比,肿瘤生长有显著性差异,同时观察到EriB组的新生血管数也明显减少,表现抗肿瘤活性(图-5)。因此,通过以上研究表明EriB能明显?#31181;?#34880;管生成,在抗新生血管疾病药物研发方面具有潜在的开发应用价值。

  研究成果以“Eriocalyxin B, a natural diterpenoid, inhibited VEGF-induced angiogenesis and diminished angiogenesis-dependent breast tumor growth by suppressing VEGFR-2 signaling”为题发表于国际肿瘤生物学专业期刊Oncotarget(2016, 7(50), 82820-82835.)。

  普建新研究员为以上两篇文章的共同通讯作者,汪伟光副研究员为第一篇文章的并列第一作者。该研究得到国家自然科学基金(云南联合)重点(U1302223)和国?#19968;?#37329;委优青(21322204)等项目的支持。

         

         图-1  两种香茶菜属植物中发现的抗癌药物先导化合物

           

            图-2  Isoforretin A具有?#31181;芓rx 1的活性

             

            图-3  ?#32959;?#23545;接预测和质谱鉴定Isoforretin A与Trx1蛋白的Cys32和Cys35位点直接结合

             

           图-4  EriB 对斑马鱼胚胎肠下静脉血管的?#31181;?#20316;用

           

           图-5  EriB?#31181;?#26032;生血管生成和小鼠4T1乳腺癌细胞生长


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